“伟哥”又立新功:有望实现骨髓移植革命,起效速度加快60倍!
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造血干细胞成熟后形成的红细胞、白细胞、血小板对人体有重要作用。图片来源:pixabay


现在,枸橼酸西地那非(俗称“伟哥”)已经成为治疗勃起障碍的代名词。但实际上,该药物本身是为了治疗心血管疾病被创造出来的。不过,虽然对原本的疾病目标收效甚微,西地那非一直在其他疾病领域大有作为。而发表在《干细胞报告》上的最新研究发现,西地那非可以极大地帮助造血干细胞从骨髓中转移至血液,有望在骨髓移植中发挥重要作用。


撰文丨杨心舟



骨髓移植中的关键


造血干细胞(HSCs)被视为拥有终身治疗能力的神奇细胞,在确认配型后,医生就可以将健康人体内的HSCs移植到患者体内,这些正常细胞能够取代异常HSCs来工作。因此,造血干细胞疗法在多种血液疾病和免疫系统疾病中都显现出非常好的效果。


此外,一些癌症患者会需要接受放疗或者化疗,这些疗法在杀死癌细胞的同时,也会损伤骨髓中的造血干细胞。因此患者自身也可以在治疗前提供自体的HSCs,在经过放化疗后,重新将这些储存的HSCs输回体内。


造血干细胞的走向


但目前造血干细胞疗法一般只用于那些患有恶性疾病,并且其他治疗手段都失效的人群。关键原因在于HSCs获取难度实在太高,除了选择做HSCs捐献的人群基数少,很大程度还是受限于提取效率太低,这意味着捐赠者需要多次或持续地提供样本来满足治疗需求。


造血干细胞通常位于骨髓中,因此造血干细胞疗法也被称作骨髓移植。而获取这些细胞的方式有两种,传统方法是往捐赠者或患者自身的髋骨中植入2-4根针状抽管,直接抽取骨髓。当然,现在更常见的方法是药物注射法通过一些药物刺激来促进骨髓中的HSCs进入血液,再通过抽血获得后续使用的HSCs



第二种方法能够极大地减轻人体的痛苦并减少身体损伤。根据美国血液和骨髓移植协会提供的标准,捐赠者需要至少连续5天,每日注射一种被称作粒细胞集落刺激因子(G-SCF)的药物。并且需要定时采血,进行血浆分离来获取转移至血液中的造血干细胞。


尽管这种方法对人体的侵入性要小得多,但是该方法在不同人群中的适应性并不一样,因此其成功率并不是100%,可能造血干细胞提供者接受了G-SCF注射,最后也收集不到足够的HSCs。另外还有被称作AMD3100的CXCR4抑制剂,可以让HSCs更快地转移至血液中,但是其效率很低,只有当上述方法失败时才会考虑。


加利福利亚大学干细胞生物研究所的Camilla Forsberg在最近发表于《干细胞报告》一篇论文中写道,“尽管造血干细胞疗法被引入医学界已经超过50年,但是我们获取HSCs的方法仍然非常有限。”这也意味着,许多寄希望于造血干细胞疗法的患者可能得不到及时治疗。



从老药中获得新方法


为了解决这一问题,Forsberg一直在寻找快速且高效转移HSCs的方法。早在2011年,Forsberg还在研究膜转运受体,在当时的研究中,他和同事就发现一种ROBO4的受体可以改变骨髓来源的造血干细胞穿透血管内皮的效率。


受此启发,他们在小鼠中用药物改变了血管内皮的通透性,结果血液中造血干细胞的数目升至了原本的2~3倍。这表明只需要改变血管的通透性,就能保证大量造血干细胞从骨髓转移至血液。但遗憾的是,在实验测试中使用的药物,并不适合使用在人体内。


那已经上市的血管调节药物,能否获得相同的效果呢?Forsberg表示,他发现西地那非本身是一种很符合实验需求的药。这种俗称“伟哥”的药物,已经是治疗勃起功能障碍(ED)的代名词。但实际上西地那非治疗ED的功效是意外发现的,其原本是用来改善高血压和冠心病等心血管疾病的,这一点从药物成分就能看出来。


图片来源:pixabay


西地那非中的主要成分PDE5抑制剂,可以调节血管平滑肌细胞中的代谢通路,从而造成血管舒张。该抑制剂起效时间非常迅速,通常在口服后两个小时药效就能达到顶峰。


不过,去年美国食品药品监督管理局给出的报告指出,光凭西地那非还不能显著提升血液中造血干细胞的数量。但是Forsberg在自己实验室留下的一种小鼠模型中,却获得了相反的结果。这种小鼠唯一的不同就是体内缺乏ROBO4受体,因此血管的通透性比正常鼠要高,将造血干细胞限制在骨髓中的能力要更弱


也就是说,如果有合适的药物能够实现这一效果,西地那非或许就能发挥意想不到的作用。Forsberg想到了之前提到的备选药物AMD3100,这种药物的本质也是一种细胞膜表面受体抑制剂,可以帮助造血干细胞更容易从骨髓中转移出来。


尽管在正常小鼠中,这两种药物单独使用时效果都不太理想,但当Forsberg将两种药组合使用时,却意外地获得了非常好的结果。在实验中,Forsberg让小鼠口服了一定剂量的西地那非(3mg/kg),并同时注射了AMD3100。



结果只在短短2小时中,实验组小鼠血液中就产生了大量造血干细胞,数量大约是对照组的7.5倍。如果再接下来三天内持续服用西地那非,这一数值能达到8.5倍。相比于现有的G-SCF刺激法,西地那非联合用药可以在2小时就获得G-SCF药物5天才能获得的造血干细胞数量。


并且,血液中造血干细胞数量急剧升高的现象是短暂的,大约在药物处理后的4小时,血液中HSCs的数量就会回落至正常水平。



更优的效果


随后,Forsberg也抽取了实验组和对照组小鼠的血液,并在处理后用于移植。结果使用了西地那非药物联用组小鼠的血液,也能给受捐小鼠移植进更多的造血干细胞。“这种新方法可以让病人从骨髓移植中受益,”Forsberg表示,“尽管现在已经有些药物可以让造血干细胞转移,但它们并非对所有人都有效。”


比如镰状细胞贫血病的患者也需要进行自体造血干细胞提取,因为基因疗法的思路是将他们的造血干细胞进行基因改造,修复好造成镰刀状细胞的基因突变后再输送会患者体内。这也意味着,患者需要自体提供大量HSCs。不过现有的G-SCF刺激法在这类病人身上行不通,因为该药物会使得病情更加严重。


而西地那非更优的促HSCs转移效果意味着,包括镰状细胞贫血病在内的许多疾病,都可以更容易从造血干细胞疗法中受益,而且如果使用西地那非,患者的医疗费用也能下降不少,是一举两得的事。


“现在大家都在尝试开发新的药物来帮助骨髓移植,但我们发现已经有的药就可以做到这一点。”Forsberg表示,尽管目前他的实验是在小鼠中完成的,但因为西地那非和AMD3100都是FDA批准上市的药物,因此临床试验可以很快开展起来。


西地那非算得上是老药新用中的元老级代表了,它虽然对原本目标疾病作用甚微,但在许多其他疾病却能发挥奇效,比如肺部高血压、高原疾病、雷诺综合征等。如今,它又有很大希望帮助许多癌症和血液病患者走出无HSCs可用的困境,算得上是医药界的一大奇迹了。


原始论文:

Viagra Enables Efficient, Single-Day Hematopoietic Stem Cell Mobilization

https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(19)30333-9



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