双黄连:“肺炎神药”的生意经与隐秘往事


来源丨放大灯团队(ID:guokr233)

作者丨一萌、普通酱


春节过后,新冠肺炎正继续表现出令人不快的一面:疫情阴影下的股市呈现冰火两重天的奇景:那边厢是开市首日近三千只个股跌停,这边厢则是医药公司股价高歌猛进纷纷涨停。


疫苗、口罩等概念股的涨势尽在情理中,这一轮汹涌行情背后还有一股毫不意外的助推剂——“双黄连”。



吹起双黄连的泡沫


1 月 31 日,《人民日报》披露称:武汉病毒所与中科院上海药物的研究团队通过实验室体外试验证明,双黄连有抑制新型冠状病毒作用,下一步还需通过进一步临床研究来证实。


▲若论带货能力,还得看它


消息引发的全国范围抢购风潮,直接导致双黄连线上线下瞬间断货。


双黄连及其研究机构,武汉病毒所与上海药物研究所,均遭科研与医疗工作者猛烈批评,但这些都不妨碍两天后市场疯狂追捧双黄连。放大灯团队注意到:2 月 3 日和 4 日,“双黄连概念股”哈药股份、太龙药业一字涨停。港股福森药业,3 日当天股价涨幅一度高达 230%,收盘涨幅也达到 41.11%。


这些公司股价凭什么疯涨?位居国内药企前列的恒瑞医药,2 月 3 日的动态市盈率为 75.9 倍,相比之下,太龙药业、福森药业当天动态市盈率都达到 80 倍左右,哈药股份动态市盈率则达到惊人的 1969.90 倍。


泡沫凶猛。市盈率只是一个比较简单粗暴的衡量标准。



药从关外来


什么是双黄连?它有什么特殊之处?它从哪里来?又经历了怎样的发展轨迹?


双黄连由金银花(双花)、黄芩和连翘三味中药配伍而成,化裁自清代温病学家吴瑭《温病条辨》的“银翘散”。


双黄连的历史并不算悠久,但在现有的网络信息中,也无法准确地指出究竟是何人、何时开发出这个如今家喻户晓的方子。有文献可考的历史表明,双黄连方剂产生于文革期间的东北地区——再准确一点,黑龙江哈尔滨,并且与现在的哈药集团有着千丝万缕的联系。


在另外一篇河南太龙(双黄连口服液的主要生产厂家之一)宣传文稿中介绍,双黄连汤剂起源于战争时期,后来,为解决药品缺乏,制成注射液并在文革期间被巡回医疗队广泛应用于下乡临床。


20 世纪 70 年代初,哈尔滨医科大学二附院从三味中药中提取制成无菌粉针剂[1]。1976 年 5 月,在黑龙江举行“中草药交流现场会”上,鹤岗市推广了使用双黄连注射液治疗小儿肺炎的尝试[2]。


此后 30 年,双黄连与黑龙江乃至东北地区的关系甚深。


在中国知网数据库中查询“双黄连“,可以发现,自 1977 年起,在长达 15 年的时间里,几乎所有论文——包括兽医兽药论文——都出自黑龙江省的科研与生产机构。其中最早期的论文,正是将双黄连注射剂用于治疗小儿肺炎的临床论文(时过境迁,双黄连以及其它几个常用的中成药注射液,已被禁止用于婴幼儿)


▲1977~1992年,绝大部分“双黄连”主题的论文出自黑龙江地区,制表丨放大灯团队


值得注意的是,上海药物研究所与武汉病毒所的“抗病毒研究”也不是首创,早在 20 世纪 80 年代末,双黄连注射液对抗病毒的实验就已有论文发布,其中一篇题为《双黄连口服液抗呼吸道合胞病毒的实验研究》论文[3],被钟南山院士在 2005 年前后的两篇论文中被引用[4][5]。另外,关于双黄连注射液引发过敏反应的论文,也早在 1991 年就有简短报道[6]——


“但笔者在所查阅的资料中还未发现有关双黄连注射液出现过敏反应之事,故报道出来以引起同仁的注意。


双黄连是什么时候走出东北、走向全国的?


1992 年,一个特别的年份。在这一年,首批外省的双黄连临床病例论文发布,这些论文出自山东、安徽等地的医院,采用哈尔滨中药二厂生产的“双黄连粉针剂“,进行了上百例临床应用。


双黄连走出山海关,可能的原因,一方面是因为生产问题得到了解决——在九十年代初的论文中,两个关键的产品批号在多篇论文中出现:由黑龙江省药品检验所制造的,批号为 890324 的双黄连口服液,以及由哈尔滨中药二厂生产,批号为 900616 的双黄连粉针剂。


而就是这个粉针剂,还带来了另一方面的原因:在1992年上海某医院的论文中[7],提到一个很可能让双黄连走向全国的事件:第一届双黄连粉针剂学术研讨会。



▲朱良争等人的论文《双黄连治疗呼吸道感染》[7]截图


这可能就是早期医药营销或“学术推广”的一个鲜明案例。这本论文集,今天甚至还可以在旧书网站上以 26 元的白菜价买来一本。



为什么是1992年?


哈药集团在 1991 年重组,哈药控股进入资本市场,哈尔滨中药二厂,正是 1988 年哈药集团成立时并入哈药集团的药厂之一,在 1991 年改制后,又成为哈药控股的分公司。随后,哈药控股成为中国第一家上市的医药企业。


此后,双黄连就开始大步流星走向全国。 


双黄连注射剂创造过很多个第一,第一个能供静脉使用的纯中药粉针剂,也是中国第一家上市药企的重要产品。但市场无情,出了山海关的双黄连,也要经历市场的考验了。



河南:

学习者、挖角者和竞争者


双黄连发迹于东北地区,也顺理成章地成为该地药企的重点明星产品。到目前为止,国家药监局(NMPA)批准的 85 个国药准字号双黄连制剂中,东北地区拿下 36 个,而黑龙江一省独占 32 个。


双黄连奠定了哈药集团崛起的基础,但其它地区的双黄连生产也在快速跟进,比如河南。


河南地区拿下了 9 个双黄连制剂的国字号批文,还拥有金银花的道地产区新密。并最终成就了两家以生产双黄连起家的上市药企:郑州的太龙药业和淅川的福森药业。


很可能是受到 1992 年哈尔滨中药二厂举办的“第一届双黄连粉针剂学术研讨会”的启发,河南地区纷纷成立双黄连药企。太龙药业(前身为郑州竹林众生)成立于 1993 年,通过从哈尔滨中药四厂获得双黄连口服液转让权,并挖角其总工程师邢泽田(他也是首个双黄连口服液专利发明人),开始双黄连口服液的生产业务;福森药业(前身为淅川制药)成立于 1995 年;另一座位于河南开封的药企河南天地药业成立于 1997 年,除了生产醒脑静注射液,也生产双黄连口服液(如今,上市公司天士力集团持有其 60% 的股份)


B 端市场的强劲需求,导致金银花的收购价不断上涨。最难受的是哈药股份,从 2016 年起,哈药股份在连续三年的年报中,大谈原药材价格过高的问题。下图是哈药股份 2018 年报的原药价格走势,金银花的价格从 2016 年的 80 元/公斤,一路涨到 2018 年 180 元/公斤以上的高位。


▲哈药股份在2018年财报[8]中出示的原药材价格变化趋势,数据来源丨药通网


事实上,涨势并未停止,放大灯团队查询药通网数据发现,2020 年 2 月初,最次等的金银花(白花)的收购价也已经高达 175 元/公斤,而最优质的青花则达到 280 元/公斤。


原药材价格连续三年攀升、双黄连口服液销量下滑,导致整个行业都不景气。哈药股份 2017 年、2018 年的双黄连口服液产量分别同比下降 17% 和 4.71%。2020 年 1 月 22 日,哈药股份发布《哈药股份 2019 年年度业绩预减公告》[9]称,预期 2019 年净利润与上年同期减少 2.7 亿元到 3.1 亿元,同比减少 78% 到 90%;福森药业 2019 年半年报显示,其双黄连口服液与注射液营收下滑 21%~44%。


面对连年上涨的原药价格,药企并非束手待毙。事实上,双黄连生产商从 2015 年就试图以“改变处方”的方式自救。



在座各位,

可能没喝过正宗双黄连


从 2015 年开始,太龙药业、哈药股份就开始向国家药典委员会提交申请,试图将双黄连口服液/胶囊处方中的金银花改为山银花。药通网显示,产自湖南的山银花价格仅为 90~105 元/公斤(2020年2月数据),约为金银花价格的一半。因此,修改处方的直接目的是降低生产成本。


▲《关于河南太龙药业股份有限公司“双黄连口服液”处方中金银花变更为山银花申请的公示》[10],来源丨国家药典委员会官网


▲《关于哈尔滨中药四厂有限公司“双黄连胶囊”处方中金银花变更为山银花申请的公示》[11],来源丨国家药典委员会官网


但金银花本来就是双黄连的主要成分,修改处方之后,双黄连还是双黄连吗?


事实上,山银花与金银花之争由来已久。2014 年 8 月 12 日,湖南纪委官员陆群发微博,质疑国家药典委把主产自湖南的“南方金银花”更名为“山银花”的举动,引发大规模网络争论。


但这场争论并没有给湖南面子。根据《中华人民共和国药典》(2015 年版一部)的规定,金银花(LONICERAE JAPONICAE FLOS)的药源,依然只有一个:忍冬科忍冬(Lonicera japonica Thunb.)的干燥花蕾或初开的花[12]。


2015 版药典一部依然将山银花(LONICERAE FLOS)单列,其来源多达 4 个:忍冬科植物灰链毛忍冬(Lonicera macranthoides Hand. -Mazz.)、红腺忍冬(Lonicera hypoglauca Miq.)、华南忍冬(Lonicera confusa DC.)或黄褐毛忍冬(Lonicera fulvotomentosa Hsu et S.C.Cheng)的干燥花蕾或带初开的花[13]。


根据 2015 版国家药典一部的规定,无论双黄连口服液[14]还是双黄连胶囊[15],用的都是金银花,而非山银花。


不过除了生产双黄连的药企,还有九芝堂、华润三九(黄石)等其它药企的处方更改申请。目前太龙、哈药集团官网的双黄连说明书依然使用的是金银花。如果新版药典收录了修改后的处方,这些药企就可以名正言顺地改用山银花生产双黄连了。


但事实上,潜规则依然存在。根据我国药典规定,衡量金银花质量的标志物是绿原酸。但金银花(即忍冬)藤与叶中绿原酸的含量,反而比入药的花蕾更高,因此不少药厂甚至放弃昂贵的金银花,直接使用忍冬藤、叶入药。从绿原酸含量检测来说,这个操作也挑不出毛病。


无论是换用山银花还是忍冬藤叶,都意味着,你可能并不容易喝到正宗的双黄连。



泡沫还能吹多久?


颇耐人玩味的是,就在 2 月 3 日涨停当天,太龙药业即抛出《关于股东集中竞价减持股份计划公告》[16],宣布公司第二大股东通过集中竞价交易的方式,减持其持有公司股份比例不超过公司总股本的 1.05%。尽管太龙药业也通过《股票交易异常波动公告》[17]提示投资者注意减持带来的风险,但A股市场似乎对这种股东逢高卖出的行为不以为意,减持公告次日上午,太龙药业再次涨停。


哈药股份同样再次涨停。2 月 4 日,哈药股份动态市盈率达到惊人的 2168.65 倍。但身在港股的福森药业,截至 2 月 4 日收盘,股价下跌 12.72%。


双黄连生于战争年代,而长于东北,而后在全国各地开花结果。但原药价格持续走高,换药之后是否能说服患者与市场,依然存疑。迄今为止,还无证据表明双黄连对新冠肺炎有确切临床疗效,A股市场置事实于不顾,利用人们的恐慌心理,持续追高双黄连概念股,无异于继续拱高空中楼阁,吹大泡沫。


当狂热的趋利心态控制人们的头脑时,再高明的医术,再清醒的科普都将无济于事。


*References:

[1] 孙效珍,解建设,解鲁豫.双黄连的药理与临床应用.黑龙江医药.2006, 19(1)

[2] 我省召开中草药经验交流现场会.黑龙江医药.1976.4

[3] 佟奎明,周昆,王德全,李钊.双黄连口服液抗呼吸道合胞病毒的实验研究.1991.1

[4] 莫红缨,赖克方,江永南,谢建屏,钟南山.双黄连及其拆方抗呼吸道合胞病毒作用的药效学研究.中国中医基础医学杂志.2005.03

[5] 莫红缨,赖克方,江永南,谢建屏,谭亚夏,钟南山.双黄连对呼吸道合胞病毒感染的气道上皮细胞炎症因子释放的影响.广州医学院学报 2005.02

[6] 毛刃.双黄连注射液静脉滴注过敏反应1例报告.黑龙江医药.1991.03

[7] 朱良争,顾仁樾.双黄连治疗呼吸道感染.新药与临床.1996.06

[8] 哈药集团股份有限公司 2018 年年度报告 http://file.finance.sina.com.cn/211.154.219.97:9494/MRGG/CNSESH_STOCK/2019/2019-3/2019-03-16/5086963.PDF

[9] 哈药股份2019年年度业绩预减公告 http://data.eastmoney.com/notices/detail/600664/AN202001211374426997,JWU1JTkzJTg4JWU4JThkJWFmJWU4JTgyJWExJWU0JWJiJWJk.html

[10] 国家药典委员会:关于河南太龙药业股份有限公司“双黄连口服液”处方中金银花变更为山银花申请的公示 http://www.chp.org.cn/view/ff8080814d41ff59014dbd60bc6a38ea?a=BZZY

[11] 国家药典委员会:关于哈尔滨中药四厂有限公司“双黄连胶囊”处方中金银花变更为山银花申请的公示 

http://www.chp.org.cn/view/ff808081527bfe27015282a68898086e?a=BZZY

[12] 国家药典委员会.中国药典2015年版一部.中国医药科技出版社.2015.6.221页

[13] 国家药典委员会.中国药典2015年版一部.中国医药科技出版社.2015.6.30页

[14] 国家药典委员会.中国药典2015年版一部.中国医药科技出版社.2015.6.735页

[15] 国家药典委员会.中国药典2015年版一部.中国医药科技出版社.2015.6.738页

[16] 河南太龙药业股份有限公司关于股东集中竞价减持股份计划公告 http://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202002031374730460_1.pdf

[17] 河南太龙药业股份有限公司股票交易异常波动公告 http://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202002031374730458_1.pdf





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